1930年，高士其特意从纽约乘上一艘德国邮轮，绕道欧亚十几个国家回国，一路上的所见所闻，使他的眼界大为开阔，同时也更深刻地体验到祖国与发达国家的差距，以及他们那一代学人的历史使命。回国后，他的家人、亲友和同学、老师都劝他先把病治好再工作，他因目睹各地疫病流行，甚为猖獗，每天都要残杀数以百计的人，"我怎能袖手傍观，独自养病？"不久，就在一位留美同学的关照下，应聘到南京中央医院工作，担任检验科主任。旧社会的医院是"商店加衙门"式的官商机构，正像一首民谣所说的："医院大门八字开，有病没钱莫进来"！高士其目睹旧医院的腐败黑暗，连买一台能用的显微镜都不给解决，就愤然辞职了。 　　弃职后的高士其，变成了一个失业者。但他又不愿回到父亲家里，怕父母见到他病成那个样子伤心，就来到上海，住在他在美国留学时结识的好友李公朴的家里，以翻译、写作和当家教为生。后经李公朴介绍，他认识了正在倡导“科学大众化运动”的著名教育家陶行知，应陶行知先生的邀请与戴伯韬、董纯才等一起编写“儿童科学丛书”。1935年，李公朴在上海创办了“读书生活社”，高士其就搬到了“读书生活社”去住，算是有了一个安身的地方。在“读书生活社”，他结识了《读书生活》的副主编，《大众哲学》的作者，青年哲学家艾思奇，并成为莫逆之交。在艾思奇的影响下，他经常阅读一些进步书刊，认识到万恶的旧社会是一个吃人的“大魔王”，比夺去他弟弟妹妹生命，又使他重病缠身的“小魔王”还要可恶，而要消灭“小魔王”，就得先消灭“大魔王”，思想认识上有了一个飞跃。这时，陈望道主编的《太白》杂志刚刚创刊不久。一天，他在这个杂志上看到一个新鲜的栏目：“科学小品”，和一篇论述科学小品的文章，就好奇地翻看了起来，这一看就把他吸引住了。特别是一篇克士（周建人）写的《讲狗》的文章，把旧社会的“走狗”刻画得淋漓尽致，入木三分，骂得真是痛快。高士其觉得用这种轻松愉快的文学笔调，撰写一些浅显易懂、富有情趣的科学短文，既能向人民大众传播一些科学思想和科学知识，又能针砭时弊，唤起民众，与反动派作斗争，是科学与文学结合推动社会进步的一种好形式。于是也拿起笔来撰写科学小品，一气发表了《细菌的衣食住行》、《我们的抗敌英雄》、《虎烈拉》（霍乱），三篇文章，并把自己的名字改成了高士其。用意是去掉人旁不做官，去掉金旁不要钱。从此，走上了艰辛的科普创作道路。